Heksarelina a metabolizm węglowodanów

Sekretagogi hormonu wzrostu często postrzega się jako substancje „czysto anaboliczne”, zapominając, że hormon wzrostu jest jednym z głównych hormonów przeciwinsulinowych. Heksarelina podnosi nie tylko GH, ale i kortyzol, a sam układ receptora greliny uczestniczy w regulacji insuliny. Redakcja przeanalizowała, co dzieje się z glukozą i wrażliwością na insulinę pod wpływem heksareliny i co z tego zostało potwierdzone badaniami.

Hormon wzrostu jako hormon przeciwinsulinowy

Hormon wzrostu ma dwoiste działanie metaboliczne. Poprzez IGF-1 stymuluje syntezę białka i może mieć pewne efekty insulinopodobne, ale bezpośrednie efekty samego GH na wątrobę, mięśnie i tkankę tłuszczową są przeciwne insulinie. Właśnie dlatego GH wraz z kortyzolem, glukagonem i adrenaliną zalicza się do hormonów przeciwinsulinowych.

Podstawowy mechanizm to stymulacja lipolizy. Pod wpływem GH tkanka tłuszczowa uwalnia więcej wolnych kwasów tłuszczowych. Ich nadmiar w mięśniach i wątrobie obniża wychwyt i utlenianie glukozy oraz zmniejsza wrażliwość na insulinę. Równolegle GH nasila wytwarzanie glukozy przez wątrobę.

Klinicznie dobrze widać to w akromegalii — stanie z przewlekłym nadmiarem GH. U znacznej części pacjentów z akromegalią rozwija się nietolerancja glukozy lub cukrzyca, które często ulegają poprawie po normalizacji GH.

Podczas terapii hormonem wzrostu u pacjentów z jego niedoborem również opisano wzrost insuliny na czczo i obniżenie wrażliwości na insulinę, zwłaszcza w pierwszych miesiącach. Dlatego kontrola glikemii wchodzi w skład standardowego monitorowania takiej terapii.

Rola receptora greliny i insuliny

Heksarelina działa przez receptor GHS-R1a — ten sam co naturalny hormon grelina. Receptor ten jest obecny nie tylko w przysadce i podwzgórzu, ale i w wyspach Langerhansa trzustki. Dlatego efekty na metabolizm węglowodanów mogą powstawać także niezależnie od hormonu wzrostu.

W badaniu Broglio i współautorów (JCEM, 2001) dożylne podanie greliny zdrowym ochotnikom wywoływało wzrost glukozy we krwi i obniżenie poziomu insuliny. Późniejsze prace eksperymentalne wykazały, że grelina hamuje zależne od glukozy wydzielanie insuliny przez komórki beta.

Czy heksarelina w pełni odtwarza ten efekt na komórkach beta, nie jest dokładnie znane: syntetyczne sekretagogi mają własne cechy farmakologiczne, a heksarelina dodatkowo wiąże się z CD36. Jednak ogólna logika klasy wskazuje, że nie powinna być neutralna względem glukozy.

Kolejny czynnik to kortyzol. Heksarelina, w przeciwieństwie do bardziej selektywnych związków w rodzaju ipamoreliny, podnosi ACTH i kortyzol. Kortyzol stymuluje glukoneogenezę w wątrobie i obniża wychwyt glukozy przez tkanki, czyli dodatkowo nasila wektor hiperglikemiczny.

Dane badań sekretagogów

Najbardziej przekonujące dane o długotrwałym wpływie sekretagogów na glukozę uzyskano nie dla heksareliny, lecz dla doustnego ibutamorenu (MK-677). W randomizowanym badaniu Nass i współautorów (Annals of Internal Medicine, 2008) osoby starsze przyjmowały ibutamoren przez rok. Preparat podniósł IGF-1 i beztłuszczową masę ciała, ale towarzyszył temu wzrost glukozy na czczo i obniżenie wrażliwości na insulinę.

Dla heksareliny większość badań u ludzi była krótka i skupiała się na wydzielaniu hormonów. Parametry metaboliczne oceniano w nich w ograniczonym zakresie, a czas trwania nie pozwalał zobaczyć przewlekłych zmian w rodzaju wzrostu hemoglobiny glikowanej.

Co ciekawe, część prac eksperymentalnych na gryzoniach poświęconych związkowi heksareliny z CD36 opisywała poprawę metabolizmu lipidów. Jednak wyniki te uzyskano w modelach zwierzęcych i nie można ich przenieść na ludzi bez potwierdzeń klinicznych.

Dlatego redakcja ocenia bazę dowodową tak: dla klasy sekretagogów GH istnieją spójne dane o pogorszeniu metabolizmu węglowodanów przy długotrwałym stosowaniu; dla samej heksareliny brakuje danych długoterminowych, ale nie ma podstaw, by uważać, że jest zwolniona z tego efektu klasowego.

Kto jest w grupie ryzyka i co kontrolować

Najwyższe ryzyko istotnego klinicznie pogorszenia metabolizmu węglowodanów mają osoby, u których jest on już zaburzony: ze stanem przedcukrzycowym, cukrzycą typu 2, otyłością brzuszną, zespołem policystycznych jajników, a także te z obciążonym wywiadem rodzinnym w kierunku cukrzycy.

Dodatkowe ryzyko powstaje przy połączeniu z innymi substancjami pogarszającymi wrażliwość na insulinę — na przykład glikokortykosteroidami, niektórymi lekami przeciwpsychotycznymi czy hormonem wzrostu. Efekt kumulacyjny trudno przewidzieć.

W praktyce medycznej przy każdej terapii wpływającej na oś GH kontroluje się glukozę na czczo, hemoglobinę glikowaną (HbA1c), a w razie potrzeby — doustny test tolerancji glukozy oraz insulinę na czczo do obliczenia wskaźnika HOMA-IR. Te same parametry są przydatnym punktem wyjścia do oceny zdrowia metabolicznego każdej osoby.

Zaniepokoić powinny pragnienie, częste oddawanie moczu, nietypowe zmęczenie po jedzeniu, złe gojenie się ran. Takie objawy są powodem, by niezwłocznie zgłosić się do lekarza i sprawdzić glukozę.

• glukoza osocza na czczo;
• hemoglobina glikowana (HbA1c) — odzwierciedla średnią glikemię z 2–3 miesięcy;
• insulina na czczo i wskaźnik HOMA-IR;
• doustny test tolerancji glukozy na zlecenie lekarza;
• lipidogram — zaburzenia metabolizmu glukozy często współwystępują ze zmianami lipidów.

Jak nie mylić „rzeźby” ze zdrowiem metabolicznym

Popularność sekretagogów w sporcie wiąże się z oczekiwaniem lipolizy: podwyższony GH rzeczywiście nasila mobilizację tłuszczu. Jednak lipoliza, która podnosi poziom wolnych kwasów tłuszczowych we krwi, jest właśnie jedną z przyczyn obniżenia wrażliwości na insulinę. Innymi słowy, „spalający tłuszcz” i „diabetogenny” efekt GH to dwie strony jednego mechanizmu.

Zewnętrzna poprawa kompozycji ciała nie gwarantuje poprawy profilu metabolicznego. Osoba może widzieć niższy procent tłuszczu w lustrze, a jednocześnie mieć wyższą glukozę na czczo niż przed rozpoczęciem eksperymentów.

Do realnej poprawy wrażliwości na insulinę najlepszą bazę dowodową mają regularne treningi siłowe i aerobowe, wystarczający sen, umiarkowany deficyt kaloryczny przy nadmiernej masie ciała i wystarczające spożycie błonnika.

Działania te działają w przeciwnym kierunku niż hormony przeciwinsulinowe: zwiększają liczbę transporterów glukozy GLUT4 w mięśniach, zmniejszają tłuszcz trzewny i obniżają obciążenie komórek beta.

Wnioski redakcji

Hormon wzrostu to hormon przeciwinsulinowy, a heksarelina jest silnym stymulatorem jego wydzielania, który dodatkowo podnosi kortyzol i działa przez receptor związany z regulacją insuliny.

Dla klasy sekretagogów GH, w szczególności ibutamorenu, w badaniach randomizowanych wykazano wzrost glukozy na czczo i obniżenie wrażliwości na insulinę. Dla heksareliny brakuje danych długoterminowych u ludzi, ale nie ma podstaw, by uważać ją za metabolicznie neutralną.

Osoby z zaburzeniami metabolizmu węglowodanów powinny szczególnie ostrożnie podchodzić do wszelkich stymulatorów osi GH, a kontrola glukozy i HbA1c powinna być obowiązkowym elementem każdej terapii medycznej tego typu.

Redakcja poleca również zapoznać się z naszymi materiałami o mitach dotyczących heksareliny, o heksarelinie a śnie, a także o insulinooporności i metodach jej oceny.

Bibliografia

1. Møller N, Jørgensen JO. Effects of growth hormone on glucose, lipid, and protein metabolism in human subjects. Endocr Rev. 2009;30(2):152–177.
2. Broglio F, Arvat E, Benso A, et al. Ghrelin, a natural GH secretagogue produced by the stomach, induces hyperglycemia and reduces insulin secretion in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(10):5083–5086.
3. Nass R, Pezzoli SS, Oliveri MC, et al. Effects of an oral ghrelin mimetic on body composition and clinical outcomes in healthy older adults: a randomized trial. Ann Intern Med. 2008;149(9):601–611.
4. Ghigo E, Arvat E, Gianotti L, et al. Growth hormone-releasing activity of hexarelin, a new synthetic hexapeptide, after intravenous, subcutaneous, intranasal, and oral administration in man. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78(3):693–698.
5. Bodart V, Febbraio M, Demers A, et al. CD36 mediates the cardiovascular action of growth hormone-releasing peptides in the heart. Circ Res. 2002;90(8):844–849.
6. American Diabetes Association. Standards of Care in Diabetes. Diabetes Care. 2025;48(Suppl 1).
7. World Anti-Doping Agency. Prohibited List. Montreal: WADA; 2025.